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                • JS001(特瑞普利单抗、抗PD-1单抗)

                          JS001或特瑞普利单抗针№对各种恶性肿瘤,是一╱种重组人源化抗PD-1注射用单克隆抗体。公司通过多个研发步骤优化JS001,特别是发现并高效鉴定新的分子实体、小鼠抗体的人源化、体内抗体产生的功能性评估及生产性及稳定细╱胞株的构建,所有→这些使得JS001成为具有独特治疗优势的创新药物。

                          JS001是君实生物最领先的在研药品,已于2018年12月17日获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市销卐售。目前,公司正与中国众多临床试验中心的KOL及PI合作,进行包含恶性黑色素瘤、尿路上皮癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌等肿瘤适应症的JS001 II期和III期临床试︾验。公司亦于2018年3月在美国开展了I期临床试〓验。

                  作用机理

                          PD-1为T细胞表面免疫检查〓点受体。如图下∏部分所示,当PD-1在肿瘤细胞表面结合PD-L1/PD-L2,T细胞便接收抑制剂信号。透过PD-1及其配体抑制致使T细胞免疫失能并因此阻断抗肿瘤反应。抗PD-1单克隆抗体之设计〓乃为阻止PD-1与PD-L1/PD-L2结合,从而使T细胞的功能恢复。



                  JS001的特点

                  高亲和力

                          下图显示以Biacore T200测定的JS001对PD-1的结合亲和力。KD测定的JS001亲和力约为0.3nM。结果显示JS001具有高▲结合亲和力,这使其能够更牢固地结合其特〓异抗原PD-1受体,并更好地与PD-L1和PD-L2在肿瘤细胞上的结合竞争。



                  强劲诱导内吞

                          JS001结合其特异抗 原PD-1受体后,阻断PD-1和其配↑体的相互作用,同时诱 导PD-1受体的内吞和降低PD-1在细胞膜表面的表达。以下的免疫荧光试验结果显示JS001诱导强劲内吞〒。



                          使用293T.hPD1细胞通过显微镜直接观察JS001诱导的PD-1内吞。293T.hPD1细胞在37℃下 与0.3 μg/mL以CypHer5E标记的JS001一起温育。内吞后,含有标记抗体的内体被酸化,使CypHer5E发 出荧光并可视。所显示为在30分钟和6小时时拍摄的单个细胞的照片。于6小时时,可以在293T. hPD1细胞的大细◇胞质区域中清楚地看到点状荧光和荧卐光囊泡(点或小荧光圈)积聚。

                          下图中,应用与JS001非竞争性的抗PD-1单克隆抗 体(克隆MIH4)进行同步染色,显示在JS001内吞同时细胞表面PD-1表达下降。PD-1表达的〖降低可以改善T细胞对抗原的反应活性。这一机制是不依赖于PD-1配体(PD-L1)表达的。



                          MFI=平均荧光强度。PD-1主要︼在活化的T淋巴细胞上表∩达。在人类PBMC的活化T细胞中观察到剂量依赖性JS001诱导的PD1内吞。以CypHer5E标记的JS001确认PD-1内吞,并用PE - 缀合的非 竞争性PD-1单抗克隆MIH4复染,显示表面PD-1水平。在左图中,在JS001治 疗(红 线)后, 在 CyperHer5E荧光强度(蓝线)和表面PD-1水平之间观察到负相关。在右图中,JS001诱导的PD-1内吞(蓝线)随时间变化稳定增加,抗体温育后长达6小时(最长Ψ 的测试时间),而细胞表面PD-1水平(红线)则相反,随时间变化下降。



                  临床试验结果



                  JS001的联合疗▃法

                           除单药治疗外,PD-1/L1抑制剂亦于联合治疗方面显示出巨大潜力。 除转移性粘膜黑色素瘤的JS001+阿昔替尼联合治疗临床试验外,公司亦与第三方制药公司合作开发其他联合疗法。


                  JS003(抗PD-L1单抗)

                          JS003是针对PD-L1蛋白的人源化∞单克隆抗体。PD-L1已经成为重要的癌症生物标志物和免疫疗法的靶标。PD-L1的靶向阻断可能有助于恢复抗肿瘤反应。PD-L1经常在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达。PD-L1与PD-1的结合♀诱导T细胞耗竭,这是一种无效的T细胞活性状态。许多临床研究证明,阻断PD-L1与PD-1结合Ψ可逆转T细胞耗竭并增强抗肿瘤活性,这已成为肿瘤免疫疗法中有希望的策略之一。许多国际制药公司已经开发出针对PD-L1的抗体药物,其中三种PD-L1抑制剂药物已经上市并显示出显着的功效。

                          临床前研究¤证实:与PD-L1结合具有高亲和力的JS003,能阻止PD-L1与PD-1之间的作用,并因此激活T细胞的抗肿瘤活动。我们已向CDA提交IND申请。根据针对检查点抑制剂的药物临床结果,我们计划进一步研究其细胞及分子的反应机制、比较其与已上市抗PD-L1产品的功效、免疫原性◣及安全性。


                  JS101(CDK抑制剂)

                          JS101是一种抑制周期蛋白依赖性激酶(「CDK」)功能的化学☆药物。CDK抑制剂用于通过防止癌细胞的过度增殖来治疗癌症。公司开发JS101,并于2018年7月向CDE提交IND,同时亦为JS101申请专利,计划根据临床试验进度为JS101制定后续步骤的策略。


                • JS002(抗PCSK9单抗)

                          JS002是一种注射用重组人源化抗PCSK9单克隆抗体,用于治疗心血管疾病。目前,公司正在更广泛的患者人群中开展→III期临床研究。

                  作用机理

                          PCSK9已经成为一种被证实的降低血清胆固醇的治疗靶向,血清胆固醇为心血管疾病的主要危险因素。PCSK9在肝细胞表面结合LDL受体,阻止LDL-R循环并增强其于内体╱ 溶酶体中的代谢。PCSK9抑制剂阻断PCSK9与LDL受体的交互,增加LDL受体的肝脏表达自血浆中清除LDL-C。FDA批准了PCSK9抑制剂,由于它对高胆固醇血症的治疗,其已证明它们具有降低LDL-C水平的能力以及降低心血管疾病风险。



                  JS002的特点

                          JS002是一种创新的抗PCSK9单克隆抗体。JS002可以与人体PCSK9以高亲和力结合,阻断PCSK9与细胞表面的LDL-R结合,减少LDL-R内吞,增强肝细胞对LDL-C的摄取,达到降低血液中LDL-C水平的目的。

                  临床∑ 前研究表明JS002拥有下列主要特征:

                  (1) 凭借高亲和性及新CDR结构,其能够识别更多种类的PCSK9;

                  (2) 于食蟹猴或大鼠的单一剂量毒性研究及重复剂量毒性研究中,并未观□察到明显副作用;

                  (3) 基于临床前研究的药效学结果,JS002已显示出对降低患有高胆固醇血症的猕猴模型的LDL-C水平的有效性;及

                  (4) JS002的药代动力学参数与已上市的PCSK9抑制剂类似。

                • UBP1211(抗TNF-α单抗)

                          UBP1211为重组人源抗□ TNF-α单克隆抗体注射剂, 针对自身免疫性疾病。UBP1211为修美乐(阿达木单抗)的生物类似药,一种适用于若干免疫介导炎性疾病的抑制TNF-α的消炎生物药物。根据NMPA于2015年2月颁布的生物类似药研发与评价技术指导原则(试行),公司正在同时进行I期及III期研究◥以比较UBP1211及【修美乐用于治疗中度至重度类风湿性关节炎患者的相似性。已进行的UBP1211及修美乐的理化结构及生物功能的大量对比显示出结构相似性及可比较功能性,表明UBP1211与修美乐拥有相似药效、安全性及免疫原★性。

                  作用机理

                          TNF-α为炎症反应的强效诱导剂和先天免疫的关键调节器。其涉及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及银屑病等自身免疫及免疫介导的疾病。抑制TNF-α的免疫反应的抗TNF-α单克隆抗体是一种治疗免疫介导的炎症性疾病的新一代疗法,具备疗效高、安全性高且给药方便的特点。

                  修美乐及其生物类似药UBP1211

                          修美乐是靶向TNF-α的完全人源单克隆抗体。其为一种对于包〗括类风湿关节炎在内的许多自身免疫性疾病已认可的生物治疗方㊣法。基于若干项研究来评估修美乐对类风湿关节炎患者的有效性和安全性,修美乐不仅在疾病活动中显示出显着、快速及持】续的改善,而且亦改善了类风湿关节炎患者的功能状态、生活质量和工作效率,具有可接受的安全性。

                  UBP1211的结构、功能及药代动力学评估显示它与修美乐高度相似, 证明UBP1211有潜力减少成年人中等至严重类风湿性关节炎⊙的体征和症状,并具有可接受的安全性特征。

                  临床试验

                          公司同时进行I期及III期研√究以比较UBP1211及修美乐用于治疗中度至重度类风湿关节炎患者的相似性。I期临床试验为PK比对研究,III期研究为大样本量的有效性比对研究。

                  目前,公司已向NMPA提交UBP1211的上市申请并获受理。


                  与江苏泰康生物医药有限公司(「泰康」)的开◣发合作

                  于2017年8月,公司与泰★康(一家专注于生物药开发的生物科技公司)订立合作研究、开发及商业化协议。


                  UBP1213(抗BLyS单抗)

                          UBP1213是一种重组人源化抗BLyS单克隆抗体注射液,将用于治疗系统性红斑狼疮(「SLE」)和其他自身免疫性疾病。我们于2016年10月取得CDA的IND批准。

                  作用机理

                          BLyS由巨噬细胞、嗜中性粒细胞及单核细胞产生。B细胞必须≡依靠其存活。过量的BLyS诱导异常高的自身反应B细胞的存活及B细胞变异为产生抗体的浆细胞,引起SLE和其他自身免疫性疾病。FDA批准BLyS抑制△剂治疗SLE表明有温和但重要统计数据支持▃的疗效,在治疗SLE方面向前迈进一步。

                  UBP1213的特点

                          临床前研究显示,UBP1213具有以下主要特●征:

                  (1) UBP1213与BLyS的解离速率慢,亲和力强;

                  (2) UBP1213抑制可溶性●BLyS与BR3-Fc结合的能力强;

                  (3) 在对食蟹猴使用40倍最小预期生物效应水平(MABEL)剂量的单剂量毒@性研究和10倍MABEL剂量的重复剂量毒性研究中,研究结果是可逆的,可能与试验药物的药理作用有关,反映了UBP1213的高度安全性;

                  (4) 在食蟹猴体内♀进行的以低、中、高剂量单『次给药和中剂量多次给药的药代动力学研究中,显示出典型的单克隆抗体药代动力学行为。

                  根据UBP1213的以上特征,我们将UBP1213的临床试验阶段推进至用于治疗SLE成年患者。

                  与武汉华♀鑫康源生物医药的合作

                          上海众合医药︽于2012年5月与武汉华鑫康源生物医药有限公司(「武汉华鑫康源生物医药」)订立协议(「武汉华鑫康源生物医药协议」)。

                *内容仅供专业人士参考